لشخصية الرئيسية للعبه هي كريس ريدفيلد (Chris Redfield) - وهو أحد الشخصيات الرئيسية من الجزء الأول - واللعبة تجرى بعد مرور 13سنة على أحداث رزدنت إيفل الجزء الأول. القصة ستكشف حياة كريس خلال 13سنة الفاصله بين الجزئين، الأول والخامس. أثناء أحداث اللعبة، سيكون كريس عضو في مجموعة تعرف باسم BSAA، وأرسل في مهمه لتحقيق حادثة وقعت في منطقة صحراوية - التي ستكون مقام اللعبة وخلفيتها. تاكوشي أكد ان انثى ظهرت في جزء سابق من السلسلة ستظهر في هذه اللعبة، وأيضا أنها ظهرت في الدعاية الأخيرة (الديمو) للعبه.
